Ο Μηχανισμός μελετήθηκε αρχικά από τον αρχαιολόγο Βαλέριο Στάη, ο οποίος στις 17 Μαΐου 1902 πρόσεξε ότι ένα από τα πέτρινα τεμάχιά του είχε ένα ενσωματωμένο οδοντωτό. Έτσι, θεωρείται η αρχαιότερη σωζόμενη διάταξη με γρανάζια.
Καθοριστική στην αποκρυπτογράφηση του Μηχανισμού των Αντικυθήρων είναι η συμβολή του βρετανού καθηγητή της ιστορίας της επιστήμης Ντέρεκ Τζον Ντε Σόλλα Πράις (1922-1983), που ξεκίνησε μ' ένα άρθρο του το 1959 στο περιοδικό Scientific American και ολοκληρώθηκε 15 χρόνια αργότερα με το σύγγραμμα Gears from the Greeks: The Antikythera Mechanism – A Calendar Computer from ca. 80 BC.
Στην έρευνά του είχε την υποστήριξη του πυρηνικού κέντρου «Δημόκριτος» και του πυρηνικού φυσικού Χαράλαμπου Καράκαλου, με τον οποίον συνεργάστηκαν στενά επί πολλά χρόνια, τόσο στη ραδιοφωτογράφηση του μηχανισμού με ακτίνες Γ και Χ, όσο και στην ανάλυση της δομής και των συνδέσεων του. Τα συμπεράσματα του Πράις δεν έγιναν αποδεκτά από τους ειδικούς της εποχής του, οι οποίοι πίστευαν ότι οι αρχαίοι Έλληνες είχαν το θεωρητικό υπόβαθρο, αλλά όχι και την απαιτούμενη πρακτική τεχνολογία για μια τέτοια κατασκευή.
Ο Μηχανισμός των Αντικυθήρων αποτελεί σήμερα ένα από τα διακεκριμένα εκθέματα του Εθνικού Αρχαιολογικού Μουσείου.